Хвала вам што сте посетили Nature.com. Верзија прегледача коју користите има ограничену подршку за CSS. За најбоље резултате, препоручујемо коришћење новијег прегледача (или онемогућавање режима компатибилности у Internet Explorer-у). У међувремену, како бисмо осигурали континуирану подршку, приказиваћемо сајт без стилова и JavaScript-а.
Успостављање животињских модела модичних промена (МП) је важна основа за проучавање МП. Педесет четири новозеландска бела зеца подељена су у групу са лажном операцијом, групу са имплантацијом мишића (МЕ група) и групу са имплантацијом пулпозуса једра (НПЕ група). У НПЕ групи, интервертебрални диск је изложен антеролатералним лумбалним хируршким приступом и игла је коришћена за пункцију тела пршљена Л5 близу завршне плоче. НП је извађен из интервертебралног диска Л1/2 шприцем и убризган у њега. Бушење рупе у субхондралној кости. Хируршке процедуре и методе бушења у групи са имплантацијом мишића и групи са лажном операцијом биле су исте као и у групи са имплантацијом НП. У МЕ групи, комад мишића је стављен у рупу, док у групи са лажном операцијом ништа није стављено у рупу. Након операције, извршено је МРИ скенирање и молекуларно биолошко тестирање. Сигнал у НПЕ групи се променио, али није било очигледне промене сигнала у групи са лажном операцијом и МЕ групи. Хистолошко посматрање је показало да је на месту имплантације примећена абнормална пролиферација ткива, а експресија IL-4, IL-17 и IFN-γ је била повећана у NPE групи. Имплантација NP у субхондралну кост може формирати животињски модел MC.
Модичне промене (МК) су лезије завршних плоча пршљенова и суседне коштане сржи видљиве на магнетној резонанцији (МРИ). Оне су прилично честе код особа са пратећим симптомима1. Многе студије су нагласиле значај МК због његове повезаности са болом у доњем делу леђа (БДЛ)2,3. де Рус и др.4 и Модик и др.5 су независно први описали три различита типа абнормалности субхондралног сигнала у коштаној сржи пршљенова. Модичне промене типа I су хипоинтензивне на Т1-пондерисаним (Т1В) секвенцама и хиперинтензивне на Т2-пондерисаним (Т2В) секвенцама. Ова лезија открива фисурне завршне плоче и суседно васкуларно гранулационо ткиво у коштаној сржи. Модичне промене типа II показују висок сигнал и на Т1В и на Т2В секвенцама. Код ове врсте лезије може се наћи деструкција завршних плоча, као и хистолошка масна замена суседне коштане сржи. Модичне промене типа III показују низак сигнал у Т1В и Т2В секвенцама. Примећене су склеротичне лезије које одговарају завршним плочама6. МК се сматра патолошком болешћу кичме и уско је повезан са многим дегенеративним болестима кичме7,8,9.
Узимајући у обзир доступне податке, неколико студија је пружило детаљан увид у етиологију и патолошке механизме МК. Алберт и др. сугерисали су да МК може бити узрокован хернијацијом диска8. Ху и др. приписали су МК тешкој дегенерацији диска10. Крок је предложио концепт „унутрашње руптуре диска“, који наводи да понављајуће трауме диска могу довести до микропукотина у завршној плочи. Након формирања пукотине, уништење завршне плоче од стране нуклеус пулпосуса (НП) може покренути аутоимуни одговор, што даље доводи до развоја МК11. Ма и др. делили су сличан став и известили да аутоимунитет изазван НП игра кључну улогу у патогенези МК12.
Ћелије имуног система, посебно CD4+ Т помоћни лимфоцити, играју кључну улогу у патогенези аутоимунитета13. Недавно откривена Th17 подгрупа производи проинфламаторни цитокин IL-17, промовише експресију хемокина и стимулише Т ћелије у оштећеним органима да производе IFN-γ14. Th2 ћелије такође играју јединствену улогу у патогенези имуних одговора. Експресија IL-4 као репрезентативне Th2 ћелије може довести до тешких имунопатолошких последица15.
Иако је спроведено много клиничких студија о МЦ16,17,18,19,20,21,22,23,24, и даље недостају одговарајући експериментални модели на животињама који могу да имитирају процес МЦ који се често јавља код људи и који се могу користити за испитивање етиологије или нових третмана као што је циљана терапија. До данас је објављено само неколико животињских модела МЦ који проучавају основне патолошке механизме.
На основу аутоимуне теорије коју су предложили Алберт и Ма, ова студија је успоставила једноставан и репродуктивни модел МЦ код зечева аутотрансплантацијом НП близу избушене завршне плоче пршљенова. Други циљеви су посматрање хистолошких карактеристика животињских модела и процена специфичних механизама НП у развоју МЦ. У ту сврху, користимо технике као што су молекуларна биологија, МРИ и хистолошке студије за проучавање прогресије МЦ.
Два зеца су угинула од крварења током операције, а четири зеца су угинула током анестезије током снимања магнетном резонанцом. Преосталих 48 зечева је преживело и није показивало знаке понашања или неуролошке знаке након операције.
МРИ показује да је интензитет сигнала уграђеног ткива у различитим отворима различит. Интензитет сигнала тела пршљена L5 у NPE групи постепено се мењао 12, 16 и 20 недеља након уметања (T1W секвенца је показала низак сигнал, а T2W секвенца је показала мешовити сигнал плус низак сигнал) (Сл. 1C), док су МРИ снимци друге две групе уграђених делова остали релативно стабилни током истог периода (Сл. 1A, B).
(А) Репрезентативни секвенцијални МРИ снимци лумбалне кичме зечева у 3 временске тачке. Нису пронађене абнормалности сигнала на сликама групе са лажном операцијом. (Б) Карактеристике сигнала тела пршљенова у МЕ групи су сличне онима у групи са лажном операцијом, и није примећена значајна промена сигнала на месту уграђивања током времена. (Ц) У НПЕ групи, низак сигнал је јасно видљив у Т1В секвенци, а мешовити сигнал и низак сигнал су јасно видљиви у Т2В секвенци. Од периода од 12 недеља до периода од 20 недеља, спорадични високи сигнали који окружују ниске сигнале у Т2В секвенци се смањују.
Очигледна коштана хиперплазија може се видети на месту имплантације тела пршљена у NPE групи, а коштана хиперплазија се јавља брже од 12 до 20 недеља (Сл. 2C) у поређењу са NPE групом, није примећена значајна промена у моделираним телима пршљенова; Sham група и ME група (Сл. 2C) 2A,B).
(А) Површина тела пршљена на имплантираном делу је веома глатка, рупа добро зараста и нема хиперплазије у телу пршљена. (Б) Облик места имплантације у ME групи је сличан оном у групи са лажном операцијом и нема очигледних промена у изгледу места имплантације током времена. (Ц) Коштана хиперплазија се јавила на месту имплантације у NPE групи. Коштана хиперплазија се брзо повећавала и чак се проширила кроз интервертебрални диск до контралатералног тела пршљена.
Хистолошка анализа пружа детаљније информације о формирању костију. Слика 3 приказује фотографије постоперативних пресека обојених хемолитин-еозинофилним и еозинофилним ентеросорбентом (H&E). У групи са лажном операцијом, хондроцити су били добро распоређени и није откривена ћелијска пролиферација (Сл. 3А). Ситуација у ME групи била је слична оној у групи са лажном операцијом (Сл. 3Б). Међутим, у NPE групи, велики број хондроцита и пролиферација NP-сличних ћелија су примећени на месту имплантације (Сл. 3Ц);
(А) Трабекуле се могу видети близу завршне плоче, хондроцити су уредно распоређени са уједначеном величином и обликом ћелија и без пролиферације (40 пута). (Б) Стање места имплантације у МЕ групи је слично оном у лажној групи. Трабекуле и хондроцити се могу видети, али нема очигледне пролиферације на месту имплантације (40 пута). (Б) Може се видети да хондроцити и ћелије сличне NP значајно пролиферишу, а облик и величина хондроцита су неуједначени (40 пута).
Експресија иРНК интерлеукина 4 (IL-4), иРНК интерлеукина 17 (IL-17) и иРНК интерферона γ (IFN-γ) примећена је и у NPE и у ME групи. Када су упоређени нивои експресије циљних гена, експресија гена IL-4, IL-17 и IFN-γ била је значајно повећана у NPE групи у поређењу са експресијом у ME групи и групи са лажном операцијом (Сл. 4) (P < 0,05). У поређењу са групом са лажном операцијом, нивои експресије IL-4, IL-17 и IFN-γ у ME групи су се само незнатно повећали и нису достигли статистичку промену (P > 0,05).
Експресија мРНК IL-4, IL-17 и IFN-γ у NPE групи показала је значајно виши тренд него у групи са лажном операцијом и ME групи (P < 0,05).
Насупрот томе, нивои експресије у ME групи нису показали значајну разлику (P>0,05).
Western blot анализа је спроведена коришћењем комерцијално доступних антитела против IL-4 и IL-17 како би се потврдио измењени образац експресије mRNA. Као што је приказано на сликама 5А и Б, у поређењу са ME групом и групом са лажном операцијом, нивои протеина IL-4 и IL-17 у NPE групи су били значајно повећани (P < 0,05). У поређењу са групом са лажном операцијом, нивои протеина IL-4 и IL-17 у ME групи такође нису достигли статистички значајне промене (P > 0,05).
(А) Нивои протеина IL-4 и IL-17 у NPE групи били су значајно виши него у ME групи и плацебо групи (P < 0,05). (Б) Western blot хистограм.
Због ограниченог броја људских узорака добијених током операције, јасне и детаљне студије о патогенези МЦ су донекле тешке. Покушали смо да успоставимо животињски модел МЦ како бисмо проучили његове потенцијалне патолошке механизме. Истовремено, радиолошка процена, хистолошка процена и молекуларно биолошка процена су коришћене за праћење тока МЦ изазване аутографтом НП. Као резултат тога, модел имплантације НП је довео до постепене промене интензитета сигнала од 12. до 20. недеље (мешовити низак сигнал у Т1В секвенцама и низак сигнал у Т2В секвенцама), што указује на промене у ткиву, а хистолошке и молекуларно биолошке процене су потврдиле резултате радиолошке студије.
Резултати овог експеримента показују да су се појавиле визуелне и хистолошке промене на месту повреде тела пршљенова у NPE групи. Истовремено, примећена је експресија гена IL-4, IL-17 и IFN-γ, као и IL-4, IL-17 и IFN-γ, што указује да повреда аутологног ткива пулпозног једра у телу пршљенова може изазвати низ сигналних и морфолошких промена. Лако је уочити да су карактеристике сигнала тела пршљенова животињског модела (низак сигнал у T1W секвенци, мешовити сигнал и низак сигнал у T2W секвенци) веома сличне онима код људских ћелија пршљенова, а карактеристике МРИ такође потврђују запажања хистологије и бруто анатомије, односно да су промене у ћелијама тела пршљенова прогресивне. Иако се инфламаторни одговор изазван акутном траумом може појавити убрзо након пункције, резултати МРИ су показали да су се прогресивно растуће промене сигнала појавиле 12 недеља након пункције и трајале до 20 недеља без икаквих знакова опоравка или преокрета промена на МРИ. Ови резултати указују на то да је аутологна вертебрална НП поуздана метода за успостављање прогресивне микроваскуларне вагинације код зечева.
Овај модел пункције захтева одговарајућу вештину, време и хируршки напор. У прелиминарним експериментима, дисекција или прекомерна стимулација паравертебралних лигаментних структура може довести до формирања пршљенских остеофита. Треба водити рачуна да се не оштете или иритирају суседни дискови. Пошто дубина пенетрације мора бити контролисана да би се добили доследни и репродуктивни резултати, ручно смо направили чеп одсецањем омотача игле дужине 3 мм. Коришћење овог чепа обезбеђује равномерну дубину бушења у телу пршљена. У прелиминарним експериментима, три ортопедска хирурга која су учествовала у операцији открила су да је са иглама калибра 16 лакше радити него са иглама калибра 18 или другим методама. Да би се избегло прекомерно крварење током бушења, држање игле мирно неко време обезбедиће погоднији отвор за уметање, што сугерише да се одређени степен крварења може контролисати на овај начин.
Иако су многе студије циљале МЦ, мало се зна о етиологији и патогенези МЦ25,26,27. На основу наших претходних студија, открили смо да аутоимунитет игра кључну улогу у појави и развоју МЦ12. Ова студија је испитала квантитативну експресију IL-4, IL-17 и IFN-γ, који су главни путеви диференцијације CD4+ ћелија након стимулације антигеном. У нашој студији, у поређењу са негативном групом, NPE група је имала већу експресију IL-4, IL-17 и IFN-γ, а нивои протеина IL-4 и IL-17 су такође били виши.
Клинички, експресија IL-17 mRNA је повећана у NP ћелијама код пацијената са диск хернијацијом28. Повећани нивои експресије IL-4 и IFN-γ су такође пронађени у моделу акутне некомпресивне диск херније у поређењу са здравим контролама29. IL-17 игра кључну улогу у упали, оштећењу ткива код аутоимуних болести30 и појачава имуни одговор на IFN-γ31. Појачано оштећење ткива посредовано IL-17 је пријављено код MRL/lpr мишева32 и мишева осетљивих на аутоимуност33. IL-4 може инхибирати експресију проинфламаторних цитокина (као што су IL-1β и TNFα) и активацију макрофага34. Пријављено је да је експресија mRNA IL-4 била различита у NPE групи у поређењу са IL-17 и IFN-γ у истом временском тренутку; експресија mRNA IFN-γ у NPE групи била је значајно већа него у другим групама. Стога, производња IFN-γ може бити медијатор инфламаторног одговора изазваног интеркалацијом NP. Студије су показале да IFN-γ производе вишеструки типови ћелија, укључујући активиране помоћне Т ћелије типа 1, природне ћелије убице и макрофаге35,36, и да је кључни проинфламаторни цитокин који промовише имуни одговор37.
Ова студија сугерише да аутоимуни одговор може бити укључен у настанак и развој МЦ. Луома и др. су открили да су карактеристике сигнала МЦ и проминентне НП сличне на МРИ, и оба показују висок сигнал у Т2В секвенци38. Потврђено је да су неки цитокини уско повезани са појавом МЦ, као што је ИЛ-139. Ма и др. сугерисали су да избочина НП нагоре или надоле може имати велики утицај на настанак и развој МЦ12. Бобечко40 и Херцбајн и др.41 известили су да је НП имунотолерантно ткиво које не може ући у васкуларну циркулацију од рођења. Избочине НП уводе страна тела у крвоток, чиме посредују у локалним аутоимуним реакцијама42. Аутоимуне реакције могу изазвати велики број имуних фактора, а када су ови фактори континуирано изложени ткивима, могу изазвати промене у сигнализацији43. У овој студији, прекомерна експресија ИЛ-4, ИЛ-17 и ИФН-γ су типични имуни фактори, што додатно доказује блиску везу између НП и МЦ44. Овај животињски модел добро опонаша пробој НП и улазак у завршну плочу. Овај процес је додатно открио утицај аутоимунитета на МЦ.
Као што се и очекивало, овај животињски модел нам пружа могућу платформу за проучавање МЦ. Међутим, овај модел и даље има нека ограничења: прво, током фазе посматрања животиња, неке зечеве у средњем стадијуму развоја потребно је еутаназирати ради хистолошког и молекуларно-биолошког тестирања, тако да неке животиње временом „излазе из употребе“. Друго, иако су у овој студији постављене три временске тачке, нажалост, моделирали смо само један тип МЦ (Модик тип I промена), тако да то није довољно да се представи процес развоја људске болести, и потребно је поставити више временских тачака да би се боље посматрале све промене сигнала. Треће, промене у структури ткива се заиста могу јасно показати хистолошким бојењем, али неке специјализоване технике могу боље открити микроструктурне промене у овом моделу. На пример, микроскопија поларизоване светлости је коришћена за анализу формирања фиброхрскавице у интервертебралним дисковима зечева45. Дугорочни ефекти НП на МЦ и завршну плочу захтевају даља истраживања.
Педесет четири мужјака новозеландских белих зечева (тежине око 2,5-3 кг, старости 3-3,5 месеца) су насумично подељени у групу са лажном операцијом, групу са имплантацијом мишића (ME група) и групу са имплантацијом нервних коренова (NPE група). Све експерименталне процедуре је одобрио Етички комитет болнице Тјенђин, а експерименталне методе су спроведене у строгом складу са одобреним смерницама.
Извршена су нека побољшања хируршке технике С. Собаџиме 46. Сваки зец је стављен у латерални лежећи положај, а предња површина пет узастопних лумбалних интервертебралних дискова (ИВД) је изложена коришћењем постеролатералног ретроперитонеалног приступа. Сваком зецу је дата општа анестезија (20% уретан, 5 мл/кг преко ушне вене). Уздужни рез коже је направљен од доње ивице ребара до карличног обода, 2 цм вентрално од паравертебралних мишића. Десна антеролатерална кичма од Л1 до Л6 је изложена оштрој и тупом дисекцијом прекривајућег поткожног ткива, ретроперитонеалног ткива и мишића (Сл. 6А). Ниво диска је одређен коришћењем карличног обода као анатомског оријентира за ниво диска Л5-Л6. Користите иглу за пункцију калибра 16 да избушите рупу близу крајње плоче пршљена Л5 до дубине од 3 мм (Сл. 6Б). Користите шприц од 5 мл за аспирацију аутологног пулпозног једра (nucleus pulposus) у интервертебралном диску L1-L2 (слика 6C). Уклоните пулпозни једар или мишић према потребама сваке групе. Након што се отвор за бушење продуби, апсорбујући шавови се постављају на дубоку фасцију, површинску фасцију и кожу, водећи рачуна да се не оштети периостеално ткиво тела пршљена током операције.
(А) Диск L5–L6 је експониран путем постеролатералног ретроперитонеалног приступа. (Б) Користите иглу калибра 16 да избушите рупу близу завршне плоче L5. (Ц) Узимају се аутологни MF.
Општа анестезија је примењена са 20% уретаном (5 мл/кг) преко ушне вене, а рендгенски снимци лумбалне кичме су поновљени 12, 16 и 20 недеља након операције.
Зечеви су жртвовани интрамускуларном ињекцијом кетамина (25,0 мг/кг) и интравенозног натријум пентобарбитала (1,2 г/кг) 12, 16 и 20 недеља након операције. Читава кичма је уклоњена за хистолошку анализу и спроведена је права анализа. Квантитативна реверзна транскрипција (RT-qPCR) и Western blotting су коришћени за детекцију промена у имуним факторима.
МРИ прегледи су обављени на зечевима коришћењем клиничког магнета од 3,0 Т (GE Medical Systems, Флоренс, Јужна Каролина) опремљеног ортогоналним пријемником калема за удове. Зечеви су анестезирани са 20% уретана (5 мл/кг) преко ушне вене, а затим су постављени на леђа унутар магнета са лумбалним регионом центрираним на кружном површинском калему пречника 5 инча (GE Medical Systems). Короналне Т2-пондерисане слике локализатора (TR, 1445 мс; TE, 37 мс) су снимљене да би се дефинисала локација лумбалног диска од L3–L4 до L5–L6. Сагитално равни Т2-пондерисани пресеци су снимљени са следећим подешавањима: брза спин-ехо секвенца са временом понављања (TR) од 2200 мс и временом еха (TE) од 70 мс, матрица; видно поље од 260 и осам стимулуса; дебљина реза је била 2 мм, размак је био 0,2 мм.
Након што је снимљена последња фотографија и последњи зец убијен, лажни, мишићно уграђени и НП дискови су уклоњени ради хистолошког прегледа. Ткива су фиксирана у 10% неутралном пуферованом формалину током 1 недеље, декалцификована етилендиаминтетрасирћетном киселином и парафински пресечена. Блокови ткива су уграђени у парафин и исечени на сагиталне пресеке (дебљине 5 μm) помоћу микротома. Пресеци су обојени хематоксилином и еозином (H&E).
Након сакупљања интервертебралних дискова од зечева у свакој групи, укупна РНК је екстрахована коришћењем колоне UNIQ-10 (Shanghai Sangon Biotechnology Co., Ltd., Кина) према упутствима произвођача и ImProm II система за реверзну транскрипцију (Promega Inc., Madison, WI, САД). Извршена је реверзна транскрипција.
RT-qPCR је изведен коришћењем Prism 7300 (Applied Biosystems Inc., САД) и SYBR Green Jump Start Taq ReadyMix (Sigma-Aldrich, Сент Луис, Мисури, САД) према упутствима произвођача. Запремина PCR реакције била је 20 μl и садржала је 1,5 μl разблажене цДНК и 0,2 μM сваког прајмера. Прајмере је дизајнирао OligoPerfect Designer (Invitrogen, Валенсија, Калифорнија), а произвела их је компанија Nanjing Golden Stewart Biotechnology Co., Ltd. (Кина) (Табела 1). Коришћени су следећи услови термичког циклуса: почетни корак активације полимеразе на 94°C током 2 минута, затим 40 циклуса од по 15 s на 94°C за денатурацију шаблона, жарење током 1 минута на 60°C, екстензија и флуоресценција. Мерења су извршена током 1 минута на 72°C. Сви узорци су амплификовани три пута, а просечна вредност је коришћена за RT-qPCR анализу. Подаци амплификације су анализирани коришћењем FlexStation 3 (Molecular Devices, Санивејл, Калифорнија, САД). Експресија гена IL-4, IL-17 и IFN-γ је нормализована у односу на ендогену контролу (ACTB). Релативни нивои експресије циљне mRNA су израчунати коришћењем 2-ΔΔCT методе.
Укупни протеин је екстрахован из ткива коришћењем хомогенизатора ткива у RIPA пуферу за лизу (који садржи коктел инхибитора протеазе и фосфатазе), а затим центрифугиран на 13.000 о/мин током 20 минута на 4°C да би се уклонили остаци ткива. Педесет микрограма протеина је напуњено по траци, раздвојено помоћу 10% SDS-PAGE, а затим пренето на PVDF мембрану. Блокирање је извршено у 5% обраном млеку у праху у Tris-пуферованом физиолошком раствору (TBS) који садржи 0,1% Tween 20 током 1 сата на собној температури. Мембрана је инкубирана са примарним антителом зеца против декорина (разблажено 1:200; Boster, Вухан, Кина) (разблажено 1:200; Bioss, Пекинг, Кина) преко ноћи на 4°C и реаговала је другог дана; са секундарним антителом (козји анти-зечји имуноглобулин G у разблажењу 1:40.000) комбинованим са пероксидазом рена (Boster, Вухан, Кина) током 1 сата на собној температури. Сигнали Вестерн блота су детектовани повећаном хемилуминесценцијом на хемилуминесцентној мембрани након рендгенског зрачења. За дензитометријску анализу, блотови су скенирани и квантификовани коришћењем BandScan софтвера, а резултати су изражени као однос имунореактивности циљног гена и имунореактивности тубулина.
Статистички прорачуни су извршени коришћењем софтверског пакета SPSS16.0 (SPSS, САД). Подаци прикупљени током студије су изражени као средња вредност ± стандардна девијација (средња вредност ± SD) и анализирани коришћењем једнофакторске анализе варијансе са поновљеним мерењима (ANOVA) како би се утврдиле разлике између две групе. Вредност P < 0,05 сматрана је статистички значајном.
Стога, успостављање животињског модела МЦ имплантацијом аутологних НЧ у тело пршљенова и обављањем макроанатомског посматрања, МРИ анализе, хистолошке евалуације и молекуларно биолошке анализе може постати важан алат за процену и разумевање механизама људског МЦ и развој нових терапијских интервенција.
Како цитирати овај чланак: Хан, Ц. и др. Животињски модел Модикових промена успостављен је имплантацијом аутологног пулпозног језгра у субхондралну кост лумбалне кичме. Sci. Rep. 6, 35102: 10.1038/srep35102 (2016).
Вајсхаупт, Д., Занети, М., Ходлер, Ј. и Боос, Н. Магнетна резонанца лумбалне кичме: преваленција хернијације и ретенције диска, компресије нервних корена, абнормалности завршне плоче и остеоартритиса фасетног зглоба код асимптоматских добровољаца. стопа. Радиологија 209, 661–666, doi:10.1148/radiology.209.3.9844656 (1998).
Кјер, П., Корсхолм, Л., Бендикс, Т., Соренсен, ЈС и Лебеф-Ид, К. Модикове промене и њихов однос са клиничким налазима. Европски часопис за кичму: званична публикација Европског друштва за кичму, Европског друштва за деформацију кичме и Европског друштва за истраживање вратне кичме 15, 1312–1319, doi: 10.1007/s00586-006-0185-x (2006).
Куисма, М. и др. Модичне промене на завршним плочама лумбалних пршљенова: преваленција и повезаност са болом у доњем делу леђа и ишијасом код мушкараца средњих година. Spine 32, 1116–1122, doi:10.1097/01.brs.0000261561.12944.ff (2007).
де Рус, А., Кресел, Х., Шприцер, К. и Далинка, М. МРИ промена коштане сржи близу завршне плоче код дегенеративне болести лумбалне кичме. АЈР. Амерички часопис за радиологију 149, 531–534, doi: 10.2214/ajr.149.3.531 (1987).
Модић, М.Т., Штајнберг, П.М., Рос, Ј.С., Масарик, Т.Ј. и Картер, Ј.Р. Дегенеративна болест диска: процена промена вертебралне сржи помоћу МРИ. Радиологија 166, 193–199, doi:10.1148/radiology.166.1.3336678 (1988).
Модић, М.Т., Масарик, Т.Ј., Рос, Ј.С. и Картер, Ј.Р. Снимање дегенеративне болести диска. Радиологија 168, 177–186, doi: 10.1148/radiology.168.1.3289089 (1988).
Јенсен, ТС и др. Предиктори неовертебралних завршних плоча (Модик) сигнализирају промене у општој популацији. Европски часопис за кичму: Званична публикација Европског друштва за кичму, Европског друштва за деформацију кичме и Европског друштва за истраживање вратне кичме, Одељење 19, 129–135, doi: 10.1007/s00586-009-1184-5 (2010).
Алберт, ХБ и Маниш, К. Модикове промене након хернијације лумбалног диска. Европски часопис за кичму: Званична публикација Европског друштва за кичму, Европског друштва за деформацију кичме и Европског друштва за истраживање вратне кичме 16, 977–982, doi: 10.1007/s00586-007-0336-8 (2007).
Кертула, Л., Луома, К., Вехмас, Т., Гронблад, М. и Каапа, Е. Модикове промене типа I могу предвидети брзо прогресивну деформациону дегенерацију диска: једногодишња проспективна студија. European Spine Journal 21, 1135–1142, doi: 10.1007/s00586-012-2147-9 (2012).
Ху, ЗЈ, Жао, ФД, Фанг, XQ и Фан, СВ Модикове промене: могући узроци и допринос дегенерацији лумбалног диска. Медицинске хипотезе 73, 930–932, doi: 10.1016/j.mehy.2009.06.038 (2009).
Крок, ХВ Руптура интерног диска. Проблеми са пролапсом диска током 50 година. Кичма (Фила Па 1976) 11, 650–653 (1986).
Време објаве: 13. децембар 2024.